Os múltiplos alvos da psilocina: além do receptor de serotonina 5-HT2A
A serotonina desempenha um papel essencial em vários processos fisiológicos e comportamentais, atuando como um neurotransmissor de ação rápida envolvido na memória, aprendizado e coordenação. Além disso, ela funciona como um neuromodulador e neuro-hormônio de ação lenta, afetando o estado de alerta, a liberação hormonal, o metabolismo, o crescimento, o desenvolvimento e a reprodução.
Uma substância que compartilha semelhanças notáveis com a serotonina é a psilocibina, que é produzida naturalmente por diversos fungos. Após ingerida, ela é prontamente convertida em seu metabólito ativo, a psilocina, e age como um agonista ou agonista parcial de vários receptores de serotonina (5-HT) (Tabela 1). Apesar do receptor 5-HT2A ser frequentemente estudado devido aos efeitos psicodélicos da psilocina em humanos, não existem evidências claras de que seja o principal alvo dessa molécula. Podemos observar que a psilocina também interage com outros receptores de neurotransmissores (tabela 2).
Em comparação com o 5-HT2A, a psilocina apresenta uma ligação significativa com os receptores de dopamina D1 e D3. Sua alta afinidade pelo receptor D1 é até mesmo maior do que a própria serotonina ou dopamina. Isso pode afetar a regulação do humor, motivação e recompensa. Algumas pesquisas também sugerem que as triptaminas psicodélicas, como os compostos semelhantes à psilocina, são convertidas enzimaticamente em dopamina ou outras catecolaminas no organismo, aumentando seu impacto no sistema dopaminérgico.
Embora a função dos receptores de imidazolina seja pouco conhecida, a psilocina possui afinidade pelo receptor I1, que parece influenciar processos biológicos, como apoptose, crescimento e proliferação celular. No que diz respeito aos receptores adrenérgicos, a psilocina tem uma ligação fraca com os subtipos alfa-2A, 2B e 2C. Esses receptores alfa-2 afetam o sistema nervoso central, influenciando a sedação, o relaxamento muscular, a analgesia e a temperatura corporal, modulando os efeitos das catecolaminas endógenas, como a epinefrina e a norepinefrina.
A psilocina também se liga ao receptor associado a traços de aminas do tipo 1 (TAAR1), que regula amplamente processos como alimentação, reprodução e respostas olfativas, modulando os sistemas de dopamina e serotonina. Seu agonismo no TAAR1 pode reduzir as propriedades estimulantes de compostos semelhantes, assim como ocorre com outras monoaminas.
Por fim, a psilocina se liga ao transportador de serotonina (SERT), sugerindo que pode diminuir a recaptação de serotonina, de forma semelhante ao mecanismo de ação de medicamentos como os ISRSs, IRSNs e antidepressivos tricíclicos. No entanto, sua afinidade de ligação ao SERT é consideravelmente menor do que a maioria dos antidepressivos ou da própria serotonina, resultando em efeitos mínimos.
Em resumo, a variedade de alvos potenciais da psilocina ressalta a falta de evidências conclusivas de que o receptor 5-HT2A é o principal envolvido nas propriedades farmacológicas. Ademais, a psilocibina pode agir em sinergia com outras triptaminas, o que está em consonância com a hipótese do "efeito entourage", que propõe que as substâncias semelhantes à psilocina atuam sinergicamente em animais.
Veja também os posts "Psilocibina: perfil farmacológico in vitro e o mecanismo de ação agudo nos roedores" e "Psilocibina: um resumo da psicofarmacologia".
Referência
Meyer M, Slot J. The Evolution and Ecology of Psilocybin in Nature. Fungal Genet Biol. 2023 May 18:103812. doi: 10.1016/j.fgb.2023.103812. Epub ahead of print. PMID: 37210028.